Vào năm 336 TCN, Philipos bị ám sát tại lễ cưới của con gái ông là Cleopatra của Macedonia với vua Alexandros I của Epirus. Người ta nói rằng, kẻ ám sát là một sủng thần trước đây của nhà vua - một nhà quý tộc trẻ bất mãn Pausanias, ông ta trở nên thù oán vua Philippos II vì nhà vua đã bỏ mặc một lời than phiền mà ông ta đã đưa ra. Người ta cho rằng vụ ám sát Philippos đã được tính toán trước với thông tin và sự tham gia của Alexandros hay Olympias. Một kẻ có khả năng là chủ mưu là Darius III - tân Hoàng đế của Đế quốc Ba Tư khi đó. Nhà sử học Plutarch đề cập đến một lá thư giận dữ từ Alexandros gửi Darius, trong đó ông đổ thừa cho Hoàng đế Darius III và quan Tể tướng Bagoas, cho cái chết của vua cha, nói rằng chính Darius là người đã khoác lác với các thành phố Hy Lạp là ông ta đã tổ chức ám sát Philippos như thế nào. Sau cái chết của Philippos, quân đội suy tôn Alexandros, lúc này 20 tuổi, như là vua mới của Macedonia. Chỉ trong vòng vài tuần sau khi vua cha qua đời, tân vương Alexandros đã nắm vững toàn bộ quyền thống trị Chính phủ và Quân đội Macedonia[15]. Các thành bang Hy Lạp như Athena và Thebes, bị bắt buộc phải quy phục Philippos, thấy vị tân vương như là một cơ hội để giành lại hoàn toàn quyền độc lập của họ. Các bạn hữu và quân sư của nhà vua khuyên ông không nên lập lại quyền thống trị của xứ Macedonia tại Hy Lạp và các bộ tộc man rợ lân cận, trước khi ông đảm bảo sự ổn định nội bộ đất nước và sự trung thành tuyệt đối của toàn dân Macedonia. Do đó, họ khuyên ông không nên suy nghĩ xâu xa gì về ý định chinh phạt Ba Tư của tiên vương Philippos II trong vòng vài năm tới.[15].

Tuy nhiên, nhà vua quyết định không bỏ qua bất kỳ một lãnh thổ nào mà tiên vương khổ công chiếm lấy, hoặc bất kỳ một dự định hay mục tiêu nào của tiên vương. Thoạt đầu, ông quyết định đấu tranh chống cái liên minh hiểm họa vừa được thành lập tại Hy Lạp để chống lại ông. Bấy giờ, ở phía Đông, đất nước đã được phòng vệ vì ít lâu trước khi mất, tiên vương Philippos II đã sai tướng Parmenion kéo 5000 quân tinh nhuệ đến, để chuẩn bị vượt sông Hellespont (Dardanelles) mà đánh Ba Tư. Do đó, nhà vua chỉ chú ý đến phía Bắc và phía Tây đất nước.[15] Ông hành động nhanh chóng và Thebes, là thành phố chống lại ông tích cực nhất, đã đầu hàng khi ông xuất hiện ở cửa thành. Hội đồng Hy Lạp tại Eo Corinth, với ngoại lệ Sparta, bầu ông lên như là Tổng tư lệnh chống lại quân Ba Tư, mà trước đây chức danh này được phong tặng cho cha ông.

Năm kế tiếp, (335 TCN), Alexandros cảm thấy tự do tiến đánh Thracia và Illyria để bảo vệ sông Danube như là biên giới phương bắc của Vương quốc Macedonia. Trong khi ông đang chinh phạt phía bắc một cách thắng lợi, người Thebes và Athena lại nổi dậy một lần nữa. Alexandros phản ứng lập tức và trong khi các thành phố khác lại một lần nữa do dự, Thebes lần này quyết định chống trả cật lực nhất. Sự chống trả là vô ích; cuối cùng, thành phố bị chinh phục với nhiều máu đổ. Người Thebes chịu số phận thê thảm hơn khi thành phố bị đốt trụi và lãnh thổ bị chia ra giữa các thành phố Boeotian khác. Hơn nữa, tất cả các công dân của thành phố bị bán thành nô lệ, chỉ chừa lại các thầy tu, các lãnh tụ của các đảng ủng hộ Macedonia và hậu duệ của Pindar - nhà của người này không bị đụng chạm đến. Kết cục của xứ Thebes làm Athena sợ hãi mà đầu hàng và sẵn sàng chấp nhận yêu sách của Alexandros cho lưu đày các lãnh tụ của phe cánh chống lại Macedonia, Demosthenes là người đầu tiên. Người ta không biết thái độ ôn hòa sau đó của Alexandros đối với người Athena là do lòng thương hại của chàng đối với sự tàn bạo dành cho Thebes hay đơn giản chỉ vì sự khát máu của chàng đã được thỏa mãn. Nhưng kể từ đó, Alexandros luôn đối xử tử tế đối với bất cứ người Thebes nào sống sót mà chàng gặp.

Ngay sau đó, đại diện của các thành bang Hy Lạp gặp nhau tại Corinth và tôn Alexandros lên làm Minh chủ trong cuộc chiến tranh chống lại quân Ba Tư, nhằm báo thù sự xâm phạm của người Ba Tư vào Hy Lạp năm xưa.[16] Khi Alexandros tới Corinth, nhiều chính khách và nhà triết học đến chúc tụng chàng. Nhà vua cũng chờ nhà triết học nổi tiếng Diogenes của Sinope đến chúc mừng, nhưng Diogenes không đến dù ông này sống ở ngay Corinth.[17]

Vì vậy, đích thân Alexandros đến thăm nhà Diogenes và gặp ông đang nằm tắm nắng. Diogenes hơi nhỏm người dậy khi nghe tiếng đám đông tới gần. Khi Alexandros hỏi triết gia rất nhã nhặn rằng liệu có một đặc ân gì nhà vua có thể làm cho ông không thì Diogenes chỉ nói:" Đức Vua hãy làm ơn bỏ cái bóng của Ngài ra khỏi tôi". Trên đường trở về, những tùy tùng của Alexandros cười nhạo ông già gàn dở này, nhưng Alexandros bảo họ:[17]